Seit dem Ausbruch von SARS-CoV-2 Ende 2019 haben sich zahlreiche neue Varianten, die sich von dem ursprünglichen Wildtyp aus Wuhan unterscheiden, entwickelt. Allein im letzten Jahr wurden insgesamt über 20.000 neue Mutationen und einige Insertionen/Deletionen entdeckt. Über 350.000 verschiedene Virus-Sequenzen sind in der GISAID Datenbank gelistet [1]. Mutationen entstehen zufällig und sind nicht zielgerichtet. Die Mehrheit der Mutationen wirkt sich nachteilig auf die Fitness des Virus aus, so dass sich diese Varianten nicht durchsetzen werden [2].
Seit dem Ausbruch von SARS-CoV-2 Ende 2019 haben sich zahlreiche neue Varianten, die sich von dem ursprünglichen Wildtyp aus Wuhan unterscheiden, entwickelt. Allein im letzten Jahr wurden insgesamt über 20.000 neue Mutationen und einige Insertionen/Deletionen entdeckt. Über 350.000 verschiedene Virus-Sequenzen sind in der GISAID Datenbank gelistet [1]. Mutationen entstehen zufällig und sind nicht zielgerichtet. Die Mehrheit der Mutationen wirkt sich nachteilig auf die Fitness des Virus aus, so dass sich diese Varianten nicht durchsetzen werden [2].
Virusvarianten, die in der Lage sind der Immunantwort des Wirtes auszuweichen, werden Flucht-Mutanten genannt (engl.: escape mutation). Das ist dann der Fall wenn Proteinstrukturen des Virus durch Mutationen so stark verändert werden, dass die Antikörper und Abwehrzellen des Immunsystems, die durch eine ursprüngliche Virusvariante gebildet wurden, nicht mehr binden können. Die Folge ist, dass der aufgebaute Immunschutz nach durchlebter Erkrankung oder nach einer Impfung stark abgeschwächt, oder, mit der Zeit, sogar unwirksam geworden ist.
SARS-CoV-2 hat, für einen RNA-Virus, eine eher geringe Mutationsrate, da es einen eigenen Reparaturmechanismus besitzt, der fehlerhafte Mutationen korrigiert [9][10][11]. Dadurch dauert es vergleichsweise lange, bis eine aufgebaute Immunität, sei es nun aufgrund einer vorangegangen Erkrankung, oder auch durch Impfung, nicht mehr wirksam ist. Jedoch entziehen sich Deletionen (Ausschneiden von Genfragmenten aus der Virus-RNA) und Insertionen (Einbau von kurzen Genstücken in die Virus-RNA) einem solchen Reparaturmechanismus. Eine bekannte SARS-CoV-2-Deletion ist die H69/V70-Deletion, die beispielsweise im Spike-Protein der britischen Variante auftritt.
Neutralisierende Antikörper bilden den Schlüssel für eine langfristige Immunität nach einer Infektion oder Impfung, da diese Antikörper verhindern, dass das Virus in die Wirtszelle eindringen kann. Insbesondere Mutationen im Bereich der Rezeptorbindungsstelle, mit denen der Virus an die menschlichen Zellen bindet, beinhalten das Risiko, dass die neutralisierenden Antikörper nicht mehr
ausreichend passen. Inzwischen sind einige solcher Varianten bekannt: Sowohl die englische, die südafrikanische als auch die brasilianische Variante weisen Mutationen in der Rezeptorbindungsstelle auf [12]. Aus diesem Grund wurde die Immunität gegen diese neu auftretenden Varianten eingehend von Wissenschaftlern untersucht.
Erstmalig wurde eine ähnliche Variante im September 2020 in Deutschland und in Thailand unabhängig voneinander entdeckt [13]. Beide Mutationslinien wiesen eine Deletion im Spike-Protein, und zwar die Deletion H69/V70, auf.
Gegen Ende des Jahres 2020 breitete sich B.1.1.7 großflächig in Großbritannien aus. Sie beinhaltet 17 Mutationen von denen sich 8 im Spike-Protein, und davon mindestens eine (N501Y) in der Rezeptorbindungsdomäne befinden [14]. Untersuchungen konnten zeigen, dass die Bindungsaffinität des Virus zu dem ACE2-Rezeptor der Wirtszelle durch diese Mutation um das etwa 7-fache gesteigert ist [3][15]. Dadurch verschaffen sich die Erreger einen besseren Zutritt zu den Wirtszellen und die Replikationsrate ist erhöht. Zahlreiche Antikörper (Antikörper gegen RBD) binden nun weniger effektiv an das Virus [8][12].
Eine durch Impfung erworbene Schutzwirkung (Pfizer, Moderna und auch AstraZeneca) ist zwar reduziert, aber dennoch in einem ausreichenden Umfang vorhanden [16][17][18]. Auch genesene COVID-19-Patienten verfügen über einen ausreichenden Schutz (Studien konnten zeigen, dass die Schutzwirkung von Rekonvaleszentenplasma um ca. den Faktor 3 reduziert war verglichen zur ursprünglichen Variante).
Die Variante B.1.351 tauchte erstmalig im Oktober 2020 in der Nelson Mandela Bay in Südafrika auf [19]. Anfang des Jahres 2021 wurde diese Variante auch in Deutschland und Österreich gesichtet. Verglichen zu einer Erkrankung mit dem Wildtyp weist diese Linie eine höhere Infektiosität auf [20][21]. Die Immunität gegenüber B.1.351 ist gegenwärtig reduziert, aber dennoch ausreichend, um eine Neuinfektion mit dieser Variante zu verhindern. Seren von Patienten, die mit ursprünglichen SARS-CoV-2-Varianten infiziert waren, wiesen eine um 9-13-fach verminderte Immunität auf (die Zahlen variieren je nach Studie) [18][22]. Die Neutralisationstiter von Geimpften (sowohl mit dem Pfizer-Impfstoff, Moderna, als auch mit AstraZeneca) waren zwar um das 8-12-fache reduziert, jedoch kann immer noch von einer ausreichenden Immunität ausgegangen werden [22][23]. Bei dem Impfstoff von Johnson & Johnson ist das nicht unbedingt der Fall: die Wirksamkeit ist schon deutlich vermindert [19]. Aber auch wenn die Neutralisationstiter niedrig sein sollten: ein Schutz gegen einen schweren Krankheitsverlauf ist dennoch vorhanden. Eine Abnahme der Immunität ist nicht verwunderlich, da schon alleine 10 Mutationen im Spike-Protein gefunden wurden, 3 davon in der Rezeptorbindungsdomäne (N501Y, E484K und K417N).
Die P.1-Variante entwickelte sich in der brasilianischen Stadt Manaus. Diese Linie enthält neben den 3 bekannten Mutationen K417T, E484K und N501Y noch 14 weitere Mutationen. Die Folge dieser Veränderungen des Spike-Proteins führten zu einer erhöhten Bindungsaffinität des Spike-Proteins zu dem humanen ACE2-Rezeptor der Wirtszellen [24]. Trotz, oder gerade wegen der extrem hohen Durchseuchungsrate der Bevölkerung (67%) konnte sich diese neue Variante erfolgreich entwickeln und durchsetzen. Die Viruslast bei Erkrankten ist nicht erhöht und die Übetragung ist nur geringfügig gesteigert verglichen zu der ursprünglichen SARS-CoV-2-Variante [25][23]. Die Mutation E484K hilft dem Virus teilweise neutralisierenden Antikörpern auszuweichen. Die neutralisierende Wirkung von manchen Serumproben war etwa um das 10-fache reduziert. Die Schutzwirkung von mit Pfizer/Biontech-Impfstoff geimpften Personen war um den Faktor 3,1 reduziert. Moderna bietet ebenfalls einen ausreichenden Schutz gegen die brasilianische Variante [26]. Eine ursprüngliche Infektion mit dem Wildtyp zeigt eine etwa 10-fach verringerte Schutzwirkung, d.h. die Neutralisationstiter sind etwa um das 10-fache reduziert. Dennoch ist ein Schutz gegeben.
Erst kürzlich tauchte die Nachricht auf, dass in Tansania eine zusätzliche SARS-CoV-2-Variante entstand. Leider gibt es dazu aktuell noch keine eingehenderen Informationen.
Besonders folgende Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne werden eingehender untersucht:
E484K ist eine Virusmutation, die in der südafrikanischen und brasilianischen Variante beobachtet wurde. Auch die britische Mutationslinie hat teilweise diese Mutation schon angenommen. Hierbei handelt es sich ebenfalls um eine Mutation im Spike-Protein. Die Wirkung neutralisierender Antikörper von Wildtyp-SARS-CoV-2-Seren ist in etwa um das Zehnfache reduziert [27]. Die E484K-Mutation entwickelte sich vor allem in den unterentwickelten Gegenden von Brasilien und Südafrika und breitete sich dort rasch aus. Der Infektionsgrad der Bevölkerung mit dem ursprünglichen Stamm betrug teilweise 40-50% (Gesamtinfektionsanteil: 67%). Diese Umstände begünstigen einen Selektionsdruck auf das Virus [12].
Diese Mutation ist Bestandteil der südafrikanischen und brasilianischen Variante und reduziert ebenfalls eine Neutralisierung [12][14][23].
N501Y ist ebenfalls eine Mutation, die zu einer Reduktion der Neutralisation beiträgt [12]. Diese Mutation kommt in allen neuen Varianten vor.
Sowohl Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne, als auch jene Mutationen, die sich an anderen Stellen des Virus befinden, können eine Flucht vor dem humoralen Immunsystem bewirken. Auch wenn von einigen Seiten her Befürchtungen über eine Flucht vor dem humoralen Immunsystem bestehen, gibt es im Augenblick noch keine Anzeichen einer impfinduzierten Antikörper-Flucht. Jene Personen, die die Krankheit selbst durchgemacht haben, verfügen in vielen Fällen über eine erhöhte Schutzwirkung verglichen zu geimpften Personen, da die Genesenen eine höhere Vielfalt an Antikörpern mitbringen, die gegen diverse Stellen des Virus gerichtet sind (nicht nur gegen das Spike-Protein). Dennoch sind jene Antikörper, die gegen die Rezeptorbindungsstelle gerichtet sind, am wichtigsten zur Bekämpfung einer Neuinfektion. Generell bieten die Impfstoffe von Moderna und Pfizer eine bessere Schutzwirkung gegen die neuen Varianten als jener Impfstoff von AstraZeneca [3][27].
Wieso bestehen Besorgnisse über Flucht-Mutanten? Bereits diverse Male sind Erreger ihrem gegen sie gerichteten Impfstoffen entkommen: Das bekannteste Beispiel ist wohl das Marekvirus bei Hühnern. Bereits diverse Male mussten die Impfstoffe an immer neue Virusvarianten angepasst werden. Beim Menschen waren es Impfungen gegen Hepatitis B oder auch gegen neue Stämme der Kinderlähmung, die von dem jeweiligen Virus überwunden werden konnten [28].
Es wäre also wichtig, dass Impfstoffe stets an die neuesten Mutationsvarianten angepasst werden. Dies ist bei mRNA- und DNA-Impfstoffen relativ schnell möglich. Ein neues Zulassungsverfahren wäre dazu ebenfalls nicht notwendig, da ja nur kleine Teile der Erbinformation ausgetauscht werden müssten. Eine Genehmigung könnte, ähnlich wie bei den gängigen Influenza-Impfstoffen, recht schnell erfolgen.
Neben der humoralen Immunantwort, die auf die Produktion von Antikörpern beruht, spielt jedoch zusätzlich die zelluläre Antwort eine wichtige Rolle für die Immunität. Bei einer Erkrankung mit SARS-CoV-2 oder einer Impfung werden CD4+- und CD8+-Zellen, auch zytotoxische Zellen genannt, ebenfalls trainiert. Diese wirken unterstützend und helfen bei der Vermeidung eines schweren Krankheitsverlaufes. Eine Studie, die sich mit der zellulären Immunantwort von Wildtyp-COVID-19-Seren auf die neuen COVID-19-Varianten beschäftigte, konnte ermitteln, dass die zelluläre Immunantwort kaum von den neuen Mutationen betroffen ist [29]. Dabei ist, ähnlich wie bei der humoralen Immunantwort, das Spike-Protein das wesentlichste Zielobjekt der zellulären Immunantwort. Die gleiche Studie konnte ebenfalls aufzeigen, dass mit einem mRNA-Impfstoff geimpfte Personen ebenfalls über eine solide zelluläre Immunantwort gegen sämtliche neue Mutationslinien verfügen. Andere Studien wiederum äußerten Besorgnisse über eine reduzierte zelluläre Immunantwort [30].
Bisher ist noch keine der neuen Varianten als direkte Folge der Impfungen, also bedingt durch eine Antikörperflucht, entstanden. Zahlenmäßig sind bisher nur knapp über 6% der deutschen und österreichischen Bevölkerung vollständig geimpft; ein vergleichsweise geringer Anteil. Anders könnte es sich verhalten, wenn ein Großteil der Bevölkerung durchgeimpft sein wird: Eine flächendeckende Impfung mit immer derselben Spike-Variante beschleunigt die Ausprägung und Entwicklung solcher neuen Varianten, indem ein Mutationsdruck auf das Virus ausgeübt wird. Durch diesen Selektionsdruck auf die Erreger würden sich jene Varianten, die tatsächlich dem Immunsystem Geimpfter entkommen können, rascher durchsetzen und in ihrer Prävalenz zunehmen [5]. Es würde quasi zu einem Antigen-Drift kommen. Eine mögliche Lösung, die das Phänomen einer Antikörperflucht ebenfalls vermindern könnte, wäre der Einsatz von Vakzinen, die unterschiedliche Antikörperkombinationen erzeugen, welche auf vielerlei Antigenoberflächen (Epitope) passen [5]. Dabei könnten auch mögliche, zukünftige Mutationen in die Planung von Impfstoffen mit eingeschlossen werden. Verschiedene wissenschaftliche Studien haben beispielsweise mögliche Mutationen durch Computersimulationen vorhergesagt [31].
Wissenschaftliche Studien bestätigen also, dass noch keine Fluchtmutanten entstanden sind. Wenn dies der Fall ist, warum müssen dann aber Menschen, die eine Immunität aufgebaut haben, sei es durch Impfung oder durch Erkrankung, dennoch weiterhin Masken tragen, die kaum einen Vorteil für andere Personen, sehr wohl aber ein Nachteil für die eigene Gesundheit besteht [33][34]?
[1] Y. Shu and J. McCauley, “GISAID: Global initiative on sharing all influenza data–from vision to reality,” Eurosurveillance, vol. 22, no. 13, p. 30494, 2017.
[2] N. D. Grubaugh, M. E. Petrone, and E. C. Holmes, “We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks,” Nat. Microbiol., vol. 5, no. 4, pp. 529–530, 2020.
[3] P. Supasa et al., “Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B. 1.1. 7 variant by convalescent and vaccine sera,” Cell, 2021.
[4] J. Prévost and A. Finzi, “The great escape? SARS-CoV-2 variants evading neutralizing responses,” Cell Host Microbe, vol. 29, no. 3, pp. 322–324, 2021.
[5] Y. Weisblum et al., “Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants,” Elife, vol. 9, p. e61312, 2020.
[6] J. A. Plante et al., “Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness,” Nature, pp. 1–6, 2020.
[7] L. Yurkovetskiy et al., “Structural and functional analysis of the D614G SARS-CoV-2 spike protein variant,” Cell, vol. 183, no. 3, pp. 739–751, 2020.
[8] A. Wu et al., “One year of SARS-CoV-2 evolution,” Cell Host Microbe, 2021.
[9] M. R. Denison, R. L. Graham, E. F. Donaldson, L. D. Eckerle, and R. S. Baric, “Coronaviruses: an RNA proofreading machine regulates replication fidelity and diversity,” RNA Biol., vol. 8, no. 2, pp. 270–279, 2011, doi: 10.4161/rna.8.2.15013.
[10] M. Romano, A. Ruggiero, F. Squeglia, G. Maga, and R. Berisio, “A Structural View of SARS-CoV-2 RNA Replication Machinery: RNA Synthesis, Proofreading and Final Capping,” Cells, vol. 9, no. 5, p. 1267, May 2020, doi: 10.3390/cells9051267.
[11] D. Mercatelli and F. M. Giorgi, “Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations ,” Frontiers in Microbiology , vol. 11. p. 1800, 2020, [Online]. Available: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2020.01800.
[12] W. F. Garcia-Beltran et al., “Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity,” Cell, 2021, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013.
[13] S. Kemp et al., “Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70,” bioRxiv, 2020.
[14] X. Xie et al., “Neutralization of spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera,” bioRxiv, 2021.
[15] T. N. Starr et al., “Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding,” Cell, vol. 182, no. 5, pp. 1295–1310, 2020.
[16] K. Wu et al., “mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants,” BioRxiv, 2021.
[17] D. A. Collier et al., “SARS-CoV-2 B. 1.1. 7 escape from mRNA vaccine-elicited neutralizing antibodies,” MedRxiv, 2021.
[18] P. Wang et al., “Antibody Resistance of SARS-CoV-2 Variants B. 1.351 and B. 1.1. 7,” Nature, vol. 10, 2021.
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[21] S. Tertilt, Mathias, Gerhard, “Corona : Wie gefährlich sind die neuen Mutationen ? Inhalt Was ist bei den mutierten Varianten anders ?,” 2021, [Online]. Available: https://www.quarks.de/gesundheit/medizin/corona-wie-gefaehrlich-sind-die-neuen-mutationen/.
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[25] A. S. Walker et al., “Increased infections, but not viral burden, with a new SARS-CoV-2 variant,” medRxiv, 2021.
[26] N. Podbregar, “Corona : Drohen Flucht-Mutationen des Virus ? Neue Varianten mit geballten Mutationen,” [Online]. Available: https://www.scinexx.de/news/medizin/corona-drohen-flucht-mutationen-des-virus/.
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[28] V. Budinger, “Kann Impfen Resistenzen fördern?,” pp. 0–2, 2021, [Online]. Available: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2021/03/31/kann-impfen-resistenzen-foerdern/chapter:2.
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